Hijo de Antonio Leocadio Guzmán, fundador del Partido Liberal, y de Carlota Blanco Jerez de Aristiguieta, pariente cercano de la familia Bolívar. Inició sus estudios en Caracas en el colegio Independencia de Feliciano Montenegro y Colón. A penas con 19 años de edad, hacia agosto-septiembre de 1848, desempeñó su primer cargo público, como jefe de sección en la Secretaria de Relaciones Exteriores. En la Universidad Central de Venezuela cursó la carrera de derecho, al tiempo que ejerció funciones en el mencionado despacho. El 1 de marzo de 1856 obtuvo el título de licenciado en derecho civil, y el 14 de abril siguiente recibió el título de abogado. Hacia esta época cortejó a Luisa Teresa Giuseppi, nieta del normal José Tadeo Monagas, presidente de la República por segunda vez y quien desaprobaba esos amores. Es possible que por tal motivo, Guzmán Blanco haya sido nombrado cónsul de Venezuela en Filadelfia, de donde pasó con el mismo cargo a Nueva York y luego como secretario de la Legación de nuestro país a Washington.